Thrombolyse IV par tenecteplase versus alteplase dans l’infarctus cérébral aigu ...

Thrombolyse IV par tenecteplase versus alteplase dans l’infarctus cérébral aigu: essai de non infériorité AcT

Résumé groupe jeune SFNV 01/2023

Par Dr Marion Boulanger, MCUPH, Université Caen Normandie, CHU Caen Normandie, INSERM

U1237, Caen

Article : Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled,non-inferiority trial by BK Menon et al. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):161-169

La thrombolyse IV par alteplase est le traitement actuellement recommandé dans les 4h30 d’un infarctus cérébral.1 La tenecteplase, variant génétiquement modifié de l’alteplase, a une spécificité accrue pour la fibrine, une plus grande résistance à l’inactivation par son inhibiteur endogène, une demi-vie plus prolongée et est administrée par un bolus. 2 Déjà utilisée comme traitement fibrinolytique dans l’infarctus du myocarde, les propriétés pharmacologiques de la ténecteplase la rendent attractive dans l’infarctus cérébral. Des études de phase 2 ont déterminé que la dose de tenecteplase 0.25mg/kg était non dangereuse et peut être aussi efficace que l’alteplase 0.9mg/kg. 3-4 En revanche, la dose de 0.4mg/kg de tenecteplase est associée à un sur-risque d’hémorragie cérébrale par rapport à l’alteplase.5 L’objectif de l’essai AcT était de déterminer si la tenecteplase 0.25mg/kg était non inférieure à l’alteplase 0.9mg/kg comme agent thrombolytique dans l’infarctus cérébral.

Cet essai multicentrique canadien a inclus 1600 adultes (âge moyen:74ans, 48% de femmes) avec un infarctus cérébral éligible pour une thrombolyse IV dans les 4.5h, l’éligibilité pour une thrombectomie mécanique associée n’était pas un critère d’exclusion. La randomisation était 1 :1. : un bolus de tenecteplase 0.25mg/kg, max 25mg vs alteplase 0.9mg (10% en bolus puis le reste sur une heure en perfusion). La marge de non infériorité sur le critère principal de jugement, proportion de patients avec un score mRS 0-1 à 3 mois, était de 5%, ce qui représente plus de la moitié de l’effet de l’alteplase contre placebo (environ 10%) et moins que la borne inférieure de l’intervalle de confiance de l’alteplase contre placebo (environ 6%). 6

Les caractéristiques initiales des deux groupes étaient équilibrées. Un quart des patients avait une occlusion intracrânienne d’un gros vaisseau dans chacun des groupes. Les délais entre l’arrivée à l’hôpital et l’injection de la thrombolyse IV était de 36min et pour ceux nécessitant une thrombectomie mécanique, entre l’imagerie cérébrale et la ponction artérielle était de 60min. La proportion de patients avec un mRS 0-1 à 3 mois était de 36.9% dans le groupe tenecteplase et de 34.8% dans le groupe alteplase, avec une différence de 2.1 (-2.6 à 6.9), en faveur d’une non infériorité de la tenecteplase. La supériorité n’a pas été atteinte. Il n’y avait pas d’hétérogénéité du traitement selon les sous-groupes d’âge (<80 vs ³80 ans), sexe, score NIHSS (<8 vs 8-15 vs >15), présence d’une occlusion intracrânienne d’un gros vaisseau, délai entre le début des symptômes à la thrombolyse IV (£180 vs >180 min). En termes de sécurité, il n’y avait pas de différence significative sur le taux d’hémorragie cérébrale symptomatique dans les 24h, saignement intracrânien, oedème angioneurotique et décès dans les 3 mois.

Cette étude sur la tenecteplase 0.25mg/kg portant sur un grand nombre de patients (les études préalables ayant inclus au maximum 300 patients au total) est la plus pragmatique. La récente étude de phase 2 TASTE-A (104 patients) comparant tenecteplase 0.25mg/kg à l’alteplase administrée dans une mobile stroke unit montra une réduction significative du volume infarci sur un scanner de perfusion à l’arrivée à l’hôpital avec la tenecteplase.7 Cependant, il n’y avait pas de différence sur le critère mRS 0-1, mais l’étude n’avait sans doute pas la puissance nécessaire pour déterminer un tel effet. D’autres essais randomisés sont en cours.

La tenecteplase 0.25mg/kg dans l’infarctus cérébral s’avère efficace et non dangereuse; sa facilité d’utilisation pourrait permettre une administration plus précoce qu’avec l’alteplase, dès la sortie de l’imagerie cérébrale. Les recommandations internationales n’ont pas (encore) mis à jour l’utilisation de la tenecteplase, cependant certains centres utilisent déjà la tenecteplase depuis l’essai randomisé EXTEND IA TNK.8 Malgré ces résultats très prometteurs, deux difficultés en Europe pourraient retarder la mise en place de la tenecteplase comme agent thrombolytique dans l’infarctus cérébral, d’une part la rupture de stock de la tenecteplase, mais qui concerne également l’alteplase, et d’autre part le coût de la tenecteplase, bien supérieur à celui de l’alteplase (environ 1700€ vs 700€ pour un flacon de 50mg).

References

1.Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019; 50: e344–418.

2. Tanswell P, Modi N, Combs D, Danays T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tenecteplase in fibrinolytic therapy of acute myocardial infarction. Clin Pharmacokinet 2002;41: 1229–45.

3. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med 2018; 378: 1573–82.

4. Huang X, MacIsaac R, Thompson JL, et al. Tenecteplase versus alteplase in stroke thrombolysis: an individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke 2016; 11: 534–43.

5. Kvistad CE, Næss H, Helleberg BH, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2022; 21: 511–19.

6.Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a metaanalysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: 1929–35.

7. Bivard A, Zhao H, Churilov L, et al. Comparison of Tenecteplase with alteplase for the early treatment of ischaemic stroke in the Melbourne Mobile Stroke Unit (TASTE-A): a phase 2, randomised, open-label trial. Lancet Neurol 2022; 21: 520–27.

8. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2018 Apr 26;378(17):1573-1582.