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Etude THALES : comparaison de l’association Aspirine + Ticagrelor à l’Aspirine seule en prévention secondaire de la récidive à court terme après un AIT ou un AIC mineur

Dr Cécile PRETERRE, PHc UNV, Nantes

Les études CHANCE (2013, population chinoise) et POINT (2018, population internationale : USA, Europe, Australie et Nouvelle Zélande) ont montré une réduction du risque de récidive d’AVC/évènements ischémiques majeurs par l’association Aspirine + Clopidogrel pendant 21 à 90 jours (1,2). Le Ticagrelor, dont la liaison au récepteur plaquettaire P2Y12 est réversible, et qui aurait la particularité d’être directement actif (contrairement aux thiénopyridines), en monothérapie, n’a pas montré de supériorité par rapport à l’Aspirine dans la réduction d’évènements cardiovasculaires (étude SOCRATES), excepté dans le sous-groupe de patients avec une sténose athéromateuse ipsilatérale (3). L’étude THALES a pour objectif de montrer que l’association Ticagrelor + Aspirine pendant 30 jours après un AIT à haut risque ou un AVC ischémique mineur non cardioembolique est supérieure à l’Aspirine seule dans la prévention d’une récidive d’AVC ou d’un décès (4). Une analyse complémentaire parue tout récemment dans Stroke s’intéresse aux résultats du sous-groupe de patients ayant une sténose athéromateuse intra ou extracrânienne symptomatique ≥ 30%, correspondant aux patients ayant le risque de récidive le plus élevé (5).

THALES est une étude multicentrique (28 pays), randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Les patients inclus, âgés de plus de 40 ans, avaient présenté un AVC ischémique mineur (score NIHSS ≤ 5) ou un AIT à haut risque (score ABCD2 ≥ 6) ou un AIT avec sténose athéromateuse extra ou intracrânienne ≥ 50%. Les patients thrombolysés, ayant une indication à une anticoagulation curative, ou pour lesquels une endartériectomie était envisagée dans les 72 heures, étaient exclus de l’étude. La dose de charge de l’Aspirine était de 300 à 325 mg, celle du Ticagrelor de 180 mg per os. Puis la dose quotidienne de l’Aspirine était de 75 à 100 mg/jour, celle du Ticagrelor de 90 mg x 2/jour. Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC (ischémique ou hémorragique) ou d’un décès dans les 30 jours. Les critères secondaires étaient la récidive ischémique, un score mRS ≥ 2 à 1 mois, la survenue d’un saignement majeur (selon les critères de GUSTO), d’une hémorragie cérébrale, ou l’arrêt du traitement à cause d’un saignement.

Entre Janvier 2018 et Octobre 2019, 11 016 patients ont été randomisés (5523 dans le groupe double AAP, 5493 dans le groupe Aspirine seule). L’âge moyen était de 65 ans, il y a avait 91% d’AVC ischémique constitués (et 9% d’AIT), et 21,3% (n=2351) de sténoses athéromateuses ipsilatérales ≥ 30% (5). Le risque d’AVC ou de décès était inférieur dans le groupe Aspirine + Ticagrelor (5,5%) par rapport au groupe Aspirine seul (6,6%) (HR 0.83 ; IC95% 0,71-0,96 ; p=0,02), l’effet du traitement étant comparable vis-à-vis du risque d’AVC ischémique spécifiquement (5% versus 6,3% ; HR 0.79 ; IC95% 0,68-0,93 ; p=0,004). De façon remarquable, le bénéfice du traitement par Ticagrelor par rapport au Placébo était plus marqué dans le groupe avec sténose athéromateuse ≥ 30%, avec un taux d’AVC ou de décès de 8,1% dans le groupe Aspirine + Ticagrelor contre 10,9% dans le groupe Aspirine seul (HR 0.73 ; IC95% 0,56-0,96 ; p=0,023). Le risque de saignement majeur était supérieur dans le groupe Aspirine + Ticagrelor (0,5%) par rapport au groupe Aspirine seul (0,1%) (HR 3,99; IC95% 1,74-9,14 ; p=0,001), avec des taux similaires vis-à-vis des hémorragies cérébrales spécifiquement. Le taux d’hémorragies fatales était de 0,2% en cas d’association d’AAP, versus <0,1% sous Aspirine seul.

Ainsi, avec un nombre de sujets à traiter de 92 pour prévenir un AVC ou un décès dans les 30 jours, l’efficacité de l’association Aspirine + Ticagrelor est démontrée, avec des résultats comparables à ceux de l’étude POINT (2). Mais cette étude confirme le sur-risque hémorragique de la double anti-agrégation plaquettaire pendant 30 jours après un AIT ou un Infarctus cérébral léger à modéré, sur-risque qui n’avait pas été observé dans la population de CHANCE traitée pendant 21 jours. On retiendra surtout que dans le groupe le plus à risque de récidive (athéromatose ipsilatérale responsable d’une sténose ≥ 30%), le bénéfice est beaucoup plus net, avec un nombre de sujets à traiter de 34, et une tendance (mais étude de sous-groupe) à un moindre sur-risque hémorragique. On rappelle enfin une prudence particulière en cas de microangiopathie cérébrale, population particulièrement à risque hémorragique sous double antiaggrégation plaquettaire.

Doit-on préférer le clopidogrel au ticagrelor, en association à l’aspirine, chez nos patients ? Cette question est actuellement sans réponse mais l’étude CHANCE-2, comparant l’association aspirine + ticagrelor vs. aspirine + clopidogrel dans une population chinoise ayant un facteur de risque génétique de résistance au clopidogrel, est actuellement en cours et devrait apporter des éléments de réponse.

1. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul; PMID: 23803136

2. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul; PMID: 29766750

3. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. Ticagrelor versus Aspirine in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Jul; PMID: 27160892

4. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020 Jul; PMID: 32668111

5. Amarenco P, Denison H, Evans SR, et al. Ticagrelor Added to Aspirin in Acute Nonsevere Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack of Atherosclerotic Origin. Stroke 2020 Nov; PMID: 33198608